世界痛风日 | 盘点2025痛风年度进展，解锁痛风诊疗新突破
新型生物标志物，如可溶性血液标志物（如E-cadherin）、microRNA、趋化因子（如IP-10、IL-8）和生长因子（VEGFA），有助于痛风早期诊断。
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遗传学突破：痛风进入精准医学时代
351个基因位点“操控“尿酸：一项纳入100多万受试者的荟萃分析揭示351个与血尿酸相关的基因位点，其中17个为全新发现。CTBP1、SKIV2L、WWP2基因与心血管疾病和高血压相关，并调节尿酸水平，提示痛风与心脑血管疾病共享遗传基础。
预测模型：日本队列研究确定了9个重要的基因座（如NFAT5、IGF1R、BICC1），其遗传风险评分（GRS）预测痛风的AUC达0.75，为亚洲人群精准预防提供依据。其中，NFAT5基因通过醛糖还原酶反馈环路促进尿酸生成，为痛风和高尿酸血症提供了新的治疗靶点。
青少年痛风新机制：青少年痛风患者中发现RCOR1、FSTL5-MIR4454等新位点，其中RCOR1基因通过促进IL-1β分泌驱动炎症，提示抗炎治疗或可独立于降尿酸发挥作用。
351个基因位点“操控“尿酸：一项纳入100多万受试者的荟萃分析揭示351个与血尿酸相关的基因位点，其中17个为全新发现。CTBP1、SKIV2L、WWP2基因与心血管疾病和高血压相关，并调节尿酸水平，提示痛风与心脑血管疾病共享遗传基础。
预测模型：日本队列研究确定了9个重要的基因座（如NFAT5、IGF1R、BICC1），其遗传风险评分（GRS）预测痛风的AUC达0.75，为亚洲人群精准预防提供依据。其中，NFAT5基因通过醛糖还原酶反馈环路促进尿酸生成，为痛风和高尿酸血症提供了新的治疗靶点。
青少年痛风新机制：青少年痛风患者中发现RCOR1、FSTL5-MIR4454等新位点，其中RCOR1基因通过促进IL-1β分泌驱动炎症，提示抗炎治疗或可独立于降尿酸发挥作用。
除了SLC2A9（GLUT9）、ABCG2、SLC22A12（URAT1）等基因外，与炎症相关的基因（如NLRP3、IL1R1、IL6R）和表观遗传机制对痛风的病理生理有重要贡献，为减轻炎症和疾病进展提供了靶点。代谢组学数据，包括血液代谢物（如己酰谷氨酰胺、甘露糖、磷酸盐与甘露糖的比例）和代谢途径（如D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、精氨酸生物合成、丁酸代谢），可以通过提供新的生物标志物和潜在的治疗靶点来补充遗传学见解。
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致病机制：NLRP3炎症小体仍是“风暴中心”
1. 新激活机制
MSU晶体→NLRP3激活→IL-1β、IL-18释放→中性粒细胞浸润，这条经典通路有了更精细的刻画：MSU晶体通过NCOA6、NAD+耗竭、与eATP降解受损相关的CD11b和CD39缺乏，以及通过LRRC8阴离子通道调节细胞体积，诱导炎性小体活化。
NCOA6蛋白：促进NLRP3-ASC寡聚化，增强IL-1β分泌。
CD38-NAD+轴：MSU晶体通过NF-κB/STAT信号诱导CD38表达，而CD38介导NAD+耗竭，激活炎症小体并诱发线粒体功能障碍。
TWIK2通道：多种NLRP3激动剂，包括MSU晶体，可能通过TWIK2通道触发K+外排诱导炎症小体激活，而K+外排介导的信号参与SIRT3蛋白的泛素化和线粒体稳态。TWIK2抑制可以通过降低线粒体E3泛素连接酶MARCH5的表达来降低SIRT3泛素化，并改善线粒体功能。
细胞容积调控：LRRC8阴离子通道通过氯离子外流触发炎症信号。
NCOA6蛋白：促进NLRP3-ASC寡聚化，增强IL-1β分泌。
CD38-NAD+轴：MSU晶体通过NF-κB/STAT信号诱导CD38表达，而CD38介导NAD+耗竭，激活炎症小体并诱发线粒体功能障碍。
TWIK2通道：多种NLRP3激动剂，包括MSU晶体，可能通过TWIK2通道触发K+外排诱导炎症小体激活，而K+外排介导的信号参与SIRT3蛋白的泛素化和线粒体稳态。TWIK2抑制可以通过降低线粒体E3泛素连接酶MARCH5的表达来降低SIRT3泛素化，并改善线粒体功能。
细胞容积调控：LRRC8阴离子通道通过氯离子外流触发炎症信号。
2. 焦亡和NETosis机制失调与痛风进展相关
MSU晶体诱导的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可促进NLRP3炎性小体活和巨噬细胞极化，抑制NETs可在体外和体内逆转巨噬细胞极化并改善炎症。
焦亡和NETs都与细胞因子分泌有关，细胞因子分泌可促进痛风中观察到的炎症循环。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通过抑制NLRP3炎性体激活来减少痛风进展。
MSU晶体诱导的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可促进NLRP3炎性小体活和巨噬细胞极化，抑制NETs可在体外和体内逆转巨噬细胞极化并改善炎症。
焦亡和NETs都与细胞因子分泌有关，细胞因子分泌可促进痛风中观察到的炎症循环。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通过抑制NLRP3炎性体激活来减少痛风进展。
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肠道菌群：痛风治疗的“第二战场”
肠道菌群失调可能通过影响嘌呤代谢、尿酸排泄和炎症而诱发或加重痛风，恢复健康的微生物群可以缓解高尿酸血症。
1. 关键菌种
Alistipes indistinctus：通过调节马尿酸水平上调肠道ABCG2表达，促进尿酸排泄，缓解高尿酸血症。
Bacteroides faeci：通过调节CD16+单核细胞，减轻炎症。
Alistipes indistinctus：通过调节马尿酸水平上调肠道ABCG2表达，促进尿酸排泄，缓解高尿酸血症。
Bacteroides faeci：通过调节CD16+单核细胞，减轻炎症。
2. 益生菌治疗
动物实验：益生菌乳酸杆菌和嗜热链球菌IDCC 2201通过直接降解尿酸或核苷来预防高尿酸血症，提示益生菌可作为传统药物治疗的额外治疗选择。
人体试验：联合副干酪乳杆菌GY-1给药可减少可有效降低秋水仙碱的胃肠道毒性，并通过降低促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）水平和增加抗炎细胞因子IL-10来增强秋水仙碱的疗效。
动物实验：益生菌乳酸杆菌和嗜热链球菌IDCC 2201通过直接降解尿酸或核苷来预防高尿酸血症，提示益生菌可作为传统药物治疗的额外治疗选择。
人体试验：联合副干酪乳杆菌GY-1给药可减少可有效降低秋水仙碱的胃肠道毒性，并通过降低促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）水平和增加抗炎细胞因子IL-10来增强秋水仙碱的疗效。
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治疗策略革新：老药新用 vs 靶向新星
1.传统治疗药物
虽然美国FDA最近批准秋水仙碱用于一级和二级心血管预防（53），但别嘌呤醇和非布司他在心血管疾病和死亡率、控制2型糖尿病和稳定慢性肾脏疾病方面的益处仍存在争议。
包括二甲双胍和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂在内的抗糖尿病药物已被证明有助于降低血清尿酸和痛风相关结局的风险。二甲双胍通过调节BMI间接降低高尿酸血症风险。真实世界的人群研究表明，SGLT2抑制剂可能有助于降低患有各种合并症和不同种族的患者的血清尿酸水平和痛风发作。
虽然美国FDA最近批准秋水仙碱用于一级和二级心血管预防（53），但别嘌呤醇和非布司他在心血管疾病和死亡率、控制2型糖尿病和稳定慢性肾脏疾病方面的益处仍存在争议。
包括二甲双胍和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂在内的抗糖尿病药物已被证明有助于降低血清尿酸和痛风相关结局的风险。二甲双胍通过调节BMI间接降低高尿酸血症风险。真实世界的人群研究表明，SGLT2抑制剂可能有助于降低患有各种合并症和不同种族的患者的血清尿酸水平和痛风发作。
图1 高尿酸血症/痛风、糖尿病和心血管疾病治疗的现有证据综述
2. 新兴疗法
NLRP3抑制剂是一种口服小分子抑制剂，具有良好的镇痛作用。
Pegloticase是一种聚乙二醇尿酸酶，目前被批准用于治疗难治性和重度痛风患者，应与甲氨蝶呤一起使用，以防止严重的不良事件。
Dotinurab已在日本获得批准，并已被建议用于慢性肾脏、心血管和代谢疾病。
NLRP3抑制剂是一种口服小分子抑制剂，具有良好的镇痛作用。
Pegloticase是一种聚乙二醇尿酸酶，目前被批准用于治疗难治性和重度痛风患者，应与甲氨蝶呤一起使用，以防止严重的不良事件。
Dotinurab已在日本获得批准，并已被建议用于慢性肾脏、心血管和代谢疾病。
表1 痛风的治疗途径包括急性炎症药物和降尿酸药物
总结
随着机制研究的不断深入，新型生物标志物、靶向疗法不断涌现，痛风治疗更加精准化、综合化。未来，随着NLRP3抑制剂、益生菌疗法等新型策略的成熟，痛风诊疗将迈向“个体化、低副作用、多靶点协同”的新纪元！
原文：Punzi L, Scagnellato L, Galozzi P, et al. Gout: one year in review 2025. Clin Exp Rheumatol. 2025 Mar 28.
编辑：Mia
总编：龚丽返回搜狐，查看更多